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Cutting-Edge Technologies for Preventing Restenosis

TABLE OF CONTENTS

EXECUTIVE OVERVIEW. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   1



INTRODUCTION. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  16

     What is Restenosis?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  16

           Angioplasty. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  16

           What goes wrong? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  17

           Market size. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  18

           The prevailing theory on restenosis. . . . . . . . . . . .  19

           A complex cascade. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  20

     The Cascade. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  23

           Thrombosis, cellular recruitment and SMC growth. . . . . .  23

           Platelet aggregation . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  23

           Lymphocyte infiltration. . . . . . . . . . . . . . . . . .  24

           SMC proliferation and migration. . . . . . . . . . . . . .  25



     Whose in charge, bFGF or PDGF? . . . . . . . . . . . . . . . . .  26

           Basic fibroblast growth factor . . . . . . . . . . . . . .  26

           Platelet-derived growth factor . . . . . . . . . . . . . .  27

           Other biochemical players. . . . . . . . . . . . . . . . .  28



POINTS OF INTERVENTION AND DRUG CANDIDATES. . . . . . . . . . . . . .  30



     ACE inhibitors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  31

     Anti-lipids. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  31

     Anti-oxidants. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  32

     Anti-proliferative . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  32

     Aspirin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  33

     Calcium antagonists. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  33

     Colchicine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  33

     Corticosteroids. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  33

     FGF blockers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  33

     GP IIb/IIIa receptor blockers. . . . . . . . . . . . . . . . . .  33

     Heparin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  34

     Hirudin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  35

     IGF-1 blockers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  36

     NSAIDS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  37

     PDGF antagonists . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  37

     Peptide inhibitors of thrombin . . . . . . . . . . . . . . . . .  37

     Photodynamic therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  37

     Prostacyclin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  37

     RGD-binding inhibitors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  38

     Serotonin antagonists. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  38

     Signal transduction. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  38

     TGF-þ blockers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  39

     Thromboxane A2 synthase inhibitor. . . . . . . . . . . . . . . .  40

     Thromboxane A2 receptor blocker. . . . . . . . . . . . . . . . .  40

     Ticlopidine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  40

     Tissue factor blockers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  40



A NEW PARADIGM. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  41



COMPANY AND RESEARCH ORGANIZATION OVERVIEW. . . . . . . . . . . . . .  44



     Antisense-based treatments and preventatives . . . . . . . . . .  44

           CV Therapeutics Inc. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  44

           Genta Inc. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  44

           Burroughs Wellcome Co. . . . . . . . . . . . . . . . . . .  46

           Stanford University School of Medicine . . . . . . . . . .  47

           Beth Israel Hospital . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  52

           Lynx Therapeutics Inc. . . . . . . . . . . . . . . . . . .  54

           Cleveland Clinic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  55

           BioSeiche Therapeutics Inc.. . . . . . . . . . . . . . . .  55

           Targeted Genetics Corp . . . . . . . . . . . . . . . . . .  56



     Gene therapies to treat restenosis . . . . . . . . . . . . . . .  57

           University of Chicago. . . . . . . . . . . . . . . . . . .  58

           Vical Inc. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  61

           NHLBI. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  62

           University of Michigan . . . . . . . . . . . . . . . . . .  64

           Mass. General Hospital . . . . . . . . . . . . . . . . . .  66

           Indiana University . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  67



     Anti-platelet/anti-clotting drugs. . . . . . . . . . . . . . . .  69

           COR Therapeutics, Inc. . . . . . . . . . . . . . . . . . .  69

           Merck & Co.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  72

           Biogen Inc.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  72

           Genentech Inc. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  73

           Gilead Sciences. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  73

           Corvas International Inc.. . . . . . . . . . . . . . . . .  74

           Glycomed Inc.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  75

           Centocor, Inc. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  76

           Eli Lilly & Co.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  78

           Hoffmann-La Roche Inc. . . . . . . . . . . . . . . . . . .  79

           Telios Pharmaceuticals, Inc. . . . . . . . . . . . . . . .  79

           Genelabs Inc.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  80

           Ciba-Geigy Corp. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  82



     Endothelin receptor antagonists. . . . . . . . . . . . . . . . .  82

           ImmunoPharmaceutics Inc. . . . . . . . . . . . . . . . . .  83

           Bristol-Myers Squibb Co. . . . . . . . . . . . . . . . . .  84

           SmithKline Beecham Inc.. . . . . . . . . . . . . . . . . .  85

           Hoffmann-La Roche Inc. . . . . . . . . . . . . . . . . . .  86

           Ciba-Geigy Corp. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  86



     Angiopeptin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  86

           Henri Beaufour Inc.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  86



     Growth hormone antagonists . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  88

           Sensus Corp. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  88



     Hyaluronic acid-based treatments . . . . . . . . . . . . . . . .  89

           Hyal Pharmaceutical Corp.. . . . . . . . . . . . . . . . .  89



     Anti-vasoconstrictors. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  90

           NeoRx Corp.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  90



     Oral anti-proliferatives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  92

           Sheffield Medical Technologies, Inc. . . . . . . . . . . .  92



     Blocking intracellular signal transduction . . . . . . . . . . .  93

           Cadus Pharmaceutical Corp. . . . . . . . . . . . . . . . .  93

           Ciba-Geigy Corp. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  95

           Sugen, Inc.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  95



     Anti-oxidants. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  95

           Univ. of Leicester, Glenfield General Hospital . . . . . .  95



     bFGF and PDGF antagonists. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  97

           Texas Biotechnology Corp.. . . . . . . . . . . . . . . . .  97

           Merck & Co.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  98

           COR Therapeutics, Inc. . . . . . . . . . . . . . . . . . .  98



     Oligonucleotide-based drugs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100

           NeXstar Pharmaceuticals Inc. . . . . . . . . . . . . . . . 100



     Temporary endothelium. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

           Focal, Inc.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101



     Tissue factor inhibition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

           Chiron Corp. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

           Mt. Sinai School of Medicine . . . . . . . . . . . . . . . 105



     Blocking secondary messengers. . . . . . . . . . . . . . . . . . 107

           Cell Therapeutics, Inc.. . . . . . . . . . . . . . . . . . 107



     FGF fusion toxin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108

           Prizm Pharmaceuticals, Inc.. . . . . . . . . . . . . . . . 108



     Cholesterol control. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109

           Albany Molecular Research, Inc.. . . . . . . . . . . . . . 110

           New York University Medical Center . . . . . . . . . . . . 110

           Pharmacia Therapeutics . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111



     Universal donor endothelium. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111

           Progenitor, Inc. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112

           Alexion Pharmaceuticals, Inc.. . . . . . . . . . . . . . . 114



     Photodynamic therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115

           AngioMedics II Inc.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116

           Indiana University . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116

           Cortex Pharmaceuticals, Inc. . . . . . . . . . . . . . . . 117



     Radiation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117

           Columbia-Presbyterian Medical Center . . . . . . . . . . . 118



     Insulin-like growth factor mimic . . . . . . . . . . . . . . . . 120

           Univ. of Helsinki. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120

           Thomas Jefferson Univ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120





     Restoring essential fatty acids. . . . . . . . . . . . . . . . . 122

           Scotia Holdings plc. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122



     Ultrasound . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123

           Cedars-Sinai Med. Center . . . . . . . . . . . . . . . . . 123



     Nitric oxide donors. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125

           Burroughs Wellcome Co. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125

           Stanford University School of Medicine . . . . . . . . . . 126



     Protein kinase C inhibition. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127

           Eli Lilly & Co.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127



     Angiotensin/ACE inhibitors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127

           Ciba-Geigy Corp. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127

           Merck & Co.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128

           Bristol-Myers Squibb Co. . . . . . . . . . . . . . . . . . 128



     Devices for treating and preventing restenosis . . . . . . . . . 131

           Johnson & Johnson Interventional Systems, Co.. . . . . . . 131

           Zynaxis Inc. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133

           Massachusetts General Hospital . . . . . . . . . . . . . . 134

           Endosonics Corp. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134

           SciMed Life Sciences . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135

           AngioMedics II Inc.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135

           LocalMed, Inc. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136

           Boston Scientific Corp.. . . . . . . . . . . . . . . . . . 136

           Cordis Corp. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137

           BTX Inc. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137



COMPANIES AND ORGANIZATIONS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139



TERMS, ABBREVIATIONS & DEFINITIONS. . . . . . . . . . . . . . . . . . 147



INDEX . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149

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